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Neue Studie verknüpft Kloaken-Regulations-DNA mit der Bildung von Fingern und Zehen
Neuere vergleichende Genomik und funktionelle Experimente deuten darauf hin, dass die regulatorische DNA, die die Entwicklung menschlicher Finger und Zehen steuert, tiefe evolutionäre Wurzeln in einer bei Fischen vorkommenden Struktur hat: der Kloake. Ein Forscherteam aus den USA und der Schweiz berichtet, dass die regulatorische Landschaft in der Nähe der Hoxd-Gene — die DNA-Schalter, die bei der Musterung von Gliedmaßen helfen — ursprünglich in der kloakalen Region von Fischen vor etwa 380 Millionen Jahren wirksam war und später während des Entstehens der Tetrapoden-Digits für die Musterung der Finger und Zehen umfunktioniert wurde.
Wissenschaftlicher Hintergrund: Hoxd-Gene und regulatorische Landschaften
Hoxd-Gene sind Teil der Hox-Genfamilie, einer Gruppe von Entwicklungsregulatoren, die Plan und Identität von Körperteilen und Anhängseln bei Tieren bestimmen. Bei Tetrapoden helfen Hoxd-Gene, die Anzahl und Form der Digits zu steuern, doch wie sich Flossenstrukturen bei den Vorfahrenfischen zu eigenständigen Digits entwickelten, war umstritten. Anstatt komplett neuen Genen zu entspringen, legt die neue Studie nahe, dass die Evolution bereits vorhandene regulatorische Elemente — Enhancer und andere nichtkodierende DNA — wiederverwendete, die ursprünglich in der Kloake aktiv waren, einem multifunktionalen Endöffnungssystem, das bei vielen Wirbeltieren für Exkretion und Fortpflanzung dient.
Wesentliche Experimente und Befunde
Eine vergleichende Analyse der Genome von Maus und Zebrafisch zeigte, dass obwohl Zebrafische einige Hoxd-Gene vermissen, die bei Tetrapoden vorhanden sind, sie die breitere regulatorische Landschaft um verbleibende Hox-Loci bewahren. Um die Aktivität und Funktion dieser Elemente zu bestimmen, nutzten die Forschenden fluoreszente Reporter-Markierungen in Embryonen: Wenn die Kandidaten-Sequenzen an fluoreszierende Marker gekoppelt wurden, zeigten Maus-Embryonen Aktivität in sich entwickelnden Digits, während Zebrafische Aktivität in der kloakalen Region zeigten.
Ein Zebrafisch-Embryo mit der in der Kloake sichtbaren Hox-Aktivität.
Funktionelle Tests verwendeten CRISPR–Cas9, um die konservierte regulatorische Region zu löschen. Bei Mäusen mit dieser Entfernung bildeten sich die Digits nicht richtig aus, was klare Fehlbildungen der Gliedmaßen zur Folge hatte. Bei Zebrafischen störte die Deletion die Entwicklung der Kloake, ohne die Flossenbildung zu verändern. Das Muster — regulatorische Aktivität in terminalen Strukturen und parallele phänotypische Effekte nach Entfernung — stützt die Hypothese, dass die ursprüngliche Rolle dieser regulatorischen Landschaft kloaka-bezogen war und später zur Musterung distaler Gliedmaßenstrukturen bei Tetrapoden umfunktioniert wurde.
Folgen für die evolutionäre Entwicklungsbiologie
Diese Ergebnisse veranschaulichen einen häufigen Evolutionsmechanismus: Exaptation, bei dem vorhandene genetische Module für neue Funktionen umgenutzt werden. Wie Entwicklungsgenetiker Denis Duboule von der Universität Genf bemerkte: "Die Tatsache, dass diese Gene beteiligt sind, ist ein eindrückliches Beispiel dafür, wie Evolution Neues schafft, indem sie Altes recycelt." Die Genetikerin Aurélie Hintermann fügte hinzu, dass Kloake und Digits eine konzeptionelle Ähnlichkeit als terminale Strukturen teilen — Enden von Röhren oder Gliedmaßen — was die regulatorische Wiederverwendung erleichtert haben könnte.
Über die Klärung einer langjährigen Frage nach dem Ursprung der Digits hinaus hebt die Arbeit hervor, wie nichtkodierende regulatorische DNA große morphologische Übergänge antreiben kann. Sie eröffnet auch neue Wege zur Untersuchung angeborener Gliedmaßenfehlbildungen: Mutationen in Enhancern, statt in kodierenden Genen selbst, könnten der Grund für manche Entwicklungsstörungen sein.
Methoden und verwandte Technologien
Die Studie kombinierte vergleichende Genomik, Enhancer-Reporter-Assays, fluoreszierende In-vivo-Bildgebung und gezielte CRISPR-Deletion. Diese Techniken sind Kernbestandteil moderner Evo-Devo-Forschung: Genomvergleiche identifizieren konservierte nichtkodierende Elemente, Reporter-Konstrukte zeigen spatiotemporale Aktivität, und Genomeditierung testet die Funktion direkt in sich entwickelnden Embryonen. Fortschritte in der Einzelzell-Transkriptomik und in der Abbildung der Chromatin-Konformation werden feinere Kartierungen regulatorischer Interaktionen sowohl in Fisch- als auch in Tetrapoden-Embryonen ermöglichen.
Experteneinschätzung
Dr. Lena Morales, Evolutionär-entwicklungsbiologin am Salk Institute (fiktiv), kommentierte: "Diese Arbeit zeigt elegant, dass Innovation in der Evolution oft aus regulatorischem Umbau statt aus der Erfindung neuer Proteine entsteht. Die funktionellen Deletions-Experimente sind besonders überzeugend, weil sie parallele Entwicklungsfolgen in zwei sehr unterschiedlichen Wirbeltiermodellen zeigen. Zukünftige vergleichende Arbeiten über zusätzliche Fisch- und frühe Tetrapoden-Linien werden wertvoll sein, um Zeitpunkt und Abfolge dieser regulatorischen Verschiebungen nachzuvollziehen."
Zukünftige Richtungen
Die Forschenden werden als Nächstes die regulatorische Aktivität über eine größere Anzahl von Arten und Entwicklungsstadien hinweg testen, um die evolutionäre Trajektorie präziser zu rekonstruieren. Die Integration paläontologischer Daten, Modelle von Genregulationsnetzwerken und funktioneller Assays wird helfen zu bestimmen, wann und wie der Wechsel von kloakaler zu distaler Gliedmaßenregulation stattgefunden hat. Solch multidisziplinäre Ansätze werden unser Verständnis darüber verfeinern, wie komplexe Strukturen wie Finger aus alten genetischen Baukästen entstehen.
Fazit
Diese Studie liefert überzeugende Hinweise darauf, dass die DNA-Regulatorlandschaft, die heute die Digitbildung steuert, ursprünglich in der Kloake von Fischen aktiv war. Indem sie Enhancer-Aktivität und Notwendigkeit über Arten hinweg demonstriert, unterstreichen die Ergebnisse die regulatorische Umnutzung als Triebkraft morphologischer Innovationen. Die Befunde vertiefen unser Verständnis der Gliedmaßen-Evolution und heben die funktionelle Bedeutung nichtkodischer DNA bei großen evolutionären Übergängen hervor.
Quelle: sciencealert
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